布魯克：NMR管生物反應器中的藥物發(fā)現(xiàn)
進行天然產(chǎn)品改性并篩選出潛在藥物非常困難、昂貴而且耗時。一組歐洲研究人員發(fā)明了一種利用NMR管生物反應器進行快速、環(huán)保的合成與篩選的新方法。
通過對天然化合物進行小的改性，可以產(chǎn)生出有效的藥物分子。然而，一些天然分子十分復雜，這意味著對其進行改性時需要對多種官能團加以保護，這會導致復雜的化學過程。因此，合成新的天然衍生物并確定哪些可能是潛在的藥物化合物是一個耗時且昂貴的過程。
酶可以在無需進行官能團保護的情況下對基質(zhì)分子進行多種改性，從而提供高選擇性、高特異性和高效性。
此外，酶法工藝通常非常環(huán)保，與傳統(tǒng)的化學工藝相比，產(chǎn)生廢物最少，且能耗更低。因此，利用酶來制造新分子可以徹底改變藥物的發(fā)現(xiàn)過程。
來自希臘和意大利的一個研究小組最近設計了一種方法來篩選天然化合物，以確定它們是否可以通過酶來改性，以及由此得到的產(chǎn)物是否有潛力成為一種新的藥物分子。
他們的方法是在一個三段式工藝中采用核磁共振（NMR）管作為生物反應器。首先，他們將天然產(chǎn)物庫和轉化酶導入NMR管。利用飽和轉移差（STD）1D NMR對結合了轉化酶的天然產(chǎn)物進行了鑒定。
在此階段，反應所需的其它組分尚未添加到溶液中，從而阻止了反應的進行，并使對酶-基質(zhì)復合體的檢測成為可能。
一旦確定了某種潛在的基質(zhì)，就將其與酶轉化所需的其它試劑和轉化酶的固定化版本一起添加到潔凈的NMR管中。采用原位2D 1H-13C HSQC NMR對反應過程進行實時監(jiān)測。
反應完成后，將目標蛋白導入同一NMR管，并使用STD 1D NMR來測定天然衍生產(chǎn)物分子是否與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。所有NMR實驗均采用配備TXI低溫探針的布魯克 AV-500質(zhì)譜儀進行。
研究人員后來用同樣的方法從天然類黃酮中產(chǎn)生出新分子，并探查其中有無與α-突觸核蛋白發(fā)生相互作用，α-突觸核蛋白是一種與帕金森氏癥和其它神經(jīng)退行性疾病的演化有關的蛋白質(zhì)。
研究小組成功制造出一種能與α-突觸核蛋白結合的基質(zhì)，使其成為潛在的候選藥物。
迄今為止，天然產(chǎn)物的改性與篩選一直是藥物研發(fā)過程中一個復雜、昂貴而且耗時的環(huán)節(jié)。與傳統(tǒng)的化學方法相比，這種利用酶和NMR生物反應器的新方法簡單、經(jīng)濟、環(huán)保并且快捷。
這項技術可以應用于一系列其它天然產(chǎn)物、酶轉化和靶標蛋白，以創(chuàng)造出無數(shù)潛在的新療法。
(責任編輯：金利儀器lyh)
